Iniciou seus trabalhos em Milão, com seu pai, mas atingiu a fama em Praga, sob a proteção do Imperador Rudolph XI. Suas obras principais incluem a série "As quatro estações", onde usou, pela primeira vez, imagens da natureza, tais como frutas, verduras e flores, para compor fisionomias humanas. A idéia de reproduzir as estações como pessoas já era usada desda a época dos romanos, no entanto Arcimboldo foi o pioneiro na utilização de vegetais de cada época, na composição de rostos humanos.
Arcimboldo trabalhou inicialmente com seu pai, no vitral da catedral de Milão. A partir de 1562 morou em Praga, então capital do reino da Boêmia e hoje da República Tcheca, onde consolidou sua carreira como artista. Serviu na corte de Fernando I e de seus sucessores, Maximiliano II e seu filho Rodolfo II, grandes mecenas. Arcimboldo foi admirado como artista pelos três monarcas, tornou-se pintor da corte e chegou a ser nomeado Conde Palatino. Praga transformou-se no século XVI, principalmente por causa de Rodolfo II, em um dos maiores centros culturais da Europa, de intensa e diversa atividade cultural e científica. Seus governantes eram vistos, além de seus domínios, como simpatizantes do exótico. Nesse contexto, as singularidades da arte de Arcimboldo encontraram solo fértil para florescer.
Um exemplo, que explicita o ambiente cultural singular de Arcimboldo, é a Câmara de Arte e Prodígios, um núcleo de museu de Praga. Durante os reinados de Maximiliano II e Rodolfo II, com a ajuda de Arcimboldo, este núcleo teve sua atenção focada em achados exóticos. A Câmara reunia os mais diversos objetos estranhos, registros de pessoas com anomalias físicas (desde anões até gigantes), animais, frutas, legumes de diversas espécies, provindos de todos os continentes. Ali Arcimboldo teve condições de fazer estudos para suas obras, observar o pormenor de cada elemento representado, representando-os em seus mais ricos e finos detalhes.
No contexto histórico de Arcimboldo - posteriormente denominado Maneirismo - a ênfase no aspecto espiritual da arte foi recorrente, como podemos ver nas obras de El Greco e Tintoretto. No entanto, estes dois artistas estiveram ligados à religiosidade católica e Arcimboldo não. Mesmo sendo Praga uma corte católica, ela tinha total independência em relação à Igreja Romana e seus monarcas eram de grande tolerância em relação a outras religiões e crenças. Ali conviviam juntos judeus, cristãos e ocultistas.
O ocultismo foi uma referência importante para Arcimboldo, como vemos em suas paisagens antropomorfas - nas quais corpos e faces humanas são sugeridos pela representação dos relevos, das árvores, das pedras, e de outras coisas de uma paisagem - e em suas séries ligadas à natureza, por exemplo, em uma das séries de estações do ano feitas para Maximiliano II: Primavera, Verão, Outono e Inverno. Nestas, o artista fez referência ao gênero do retrato, preservando a opulência do retrato cortesão, mas construiu seus personagens a partir de imagens da fauna e da flora, elementos que, no século XVII, estariam presentes no novo gênero da natureza morta. A diversidade de possibilidades de interpretação a partir das composições "estranhas" de Arcimboldo é um dos motivos que levaram, durante muito tempo, ao seu esquecimento pelos historiadores. Existe em sua Obra uma identidade dual, tanto no jogo visual que proporciona - bastante explicito na obra O Cozinheiro -, como em um jogo de sentidos ocultos que ele sugere - ponto que relaciona o artista com seu antecessor, Bosch. Hauser fala de Arcimboldo como um "maneirista pervertido" e estabelece conexões entre ele e o movimento modernista do Surrealismo.
Assim como foi com a maioria dos artistas maneiristas, após a morte de Arcimboldo o interesse por sua obra diminuiu, chegando quase ao esquecimento, talvez pela estranheza que podem causar suas imagens. Foi apenas no século XX que este e outros maneiristas foram resgatados, recebendo a atenção e o valor que merecem.
